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바이오의약 임상 성공률 10% 안팎 ...한국은 걸음마 단계

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바이오의약 임상 성공률 10% 안팎 ...한국은 걸음마 단계

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바이오의약 산업은 생명공학기술을 바탕으로 생물체 기능과 정보를 활용해 인류의 건강 증진, 질병예방 진단 치료에 필요한 유용물질과 서비스 등 다양한 부가가치를 생산하는 유망 산업이다. 바이오의약 산업은 그간 미래 성장 산업으로 각광을 받아왔지만 신종 바이러스 감염증(코로나19) 이후 백신과 치료제 개발 관심이 증폭되면서 새삼 주목을 받고 있다. 최근 셀트리온 등을 중심으로 우리 업계에서도 치료제 개발에 나서고 있는 가운데 임상 시험 성공 여부를 둘러싼 논란이 제기되고 있다.

글로벌이코노믹은 세계 최고 바이오의약 산업 강국인 미국의 임상시험 관련 프로세스와 한국의 현주소를 비교해 보고 선진국 수준의 임상시험을 하기 위해 보완할 부분을 살펴본다. [편집자 주]

◇ 바이오의약 산업은 고위험 고수익산업


바이오의약 산업은 인간의 생명을 대상으로 하기 때문에 위험이 크지만 수익도 높다. 특히 의약품의 경우 안전성과 유효성을 입증하기 위해 평균 15년이라는 긴 기간과 평균 10억 달러 이상 투자가 필요하다. 일단 의약품으로 허가되면 특허에 의해 복제약 진입을 막고 시장을 독점할 수 있기 때문에 수 조원의 고수익 창출도 가능해 항상 많은 투자금이 몰린다.

전체 바이오산업의 50%를 차지하는 의약 산업의 경우 2010년 1290억 달러에서 2024년 3880억 달러로 대략 3배 가까이 성장할 것으로 전망된다.
바이오 의약품 시장규모 추이와 전망
바이오 의약품 시장규모 추이와 전망


의약품 개발에 천문학적 돈이 들다보니 바이오 강국 미국이 중장기적으로 개인 맞춤 의학을 중심으로 산업을 주도하고 있다. 나머지 국가들은 대개 단기적으로 값이 싼 복제 의약품(바이오시밀러) 사용에 주력하는 양상이다.

◇ 임상실패 속에서도 도전은 계속된다


한국 바이오의약 기업들의 신약 개발 도전은 고무적이다. 그러나 최종 단계에 도달한 기업을 찾기는 쉽지 않다. 여전히 시간의 축적이 필요한 산업이다.

코로나19 발생 이후 한국 기업들도 치료제 개발에 속속 뛰어들었다. 최근 종근당은 자체 개발하는 코로나19 치료제 나파벨탄(성분명 나파모스타트메실산염)의 조건부 승인에 실패했다. 보건당국은 나파벨탄의 코로나19 임상적 개선효과가 부족해 추가적 임상이 필요하다고 지적했다.

일양약품도 최근 러시아에서 진행한 슈펙트(성분 라도티닙)의 코로나19 치료제 승인을 위한 임상 3상에서 쓴맛을 맛봤다. 일양약품은 러시아 알팜(R-PHARM)사가 진행한 임상 3상에서 표준 권장 치료보다 우수한 효능을 입증하지 못했다. 일양약품은 지난해 5월 러시아에서 코로나19 치료제 개발에 도전, 국내 회사 중 해외 임상 3상을 승인받은 첫 사례로 기대를 모았다.

한편 셀트리온이 개발한 코로나19 항체치료제 ‘렉키로나주’(CT-P59)’의 경우 일부 전문가들이 효능에 일시 의구심을 보였으나 결국 유럽의약품청(EMA)로부터 정식품목허가 전 사용을 권고 받았다. 항체치료제의 임상시험은 지금도 계속하고 있다.

셀트리온은 제약산업의 불모지에서 세계 최초로 ‘항체 바이오시밀러(바이오 복제의약품)’라는 신산업을 개척한 종합 생명공학기업이다. 업계에서는 미국 제약사가 개발한 항체치료제가 미국 외 국가에 원활히 공급되지 않는 상황에서 국산 치료제인 ‘렉키로나주’가 게임체인저가 될 가능성에 주목하고 있다.
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◇ 의약바이오의 핵심, 임상시험은 지난한 과정


의약바이오 산업의 핵심은 결국 임상 1,2,3단계를 거치고 관계당국의 허가를 받아 의약품으로 제조하는 일련의 과정을 밟는다. 성공할 경우 인류의 건강에 기여하고 투자에도 성공하는 것이다. 투자에 성공해야 새로운 분야에 도전할 역량과 자금 여력이 생긴다.

임상시험에 대해 현행 약사법에서는 '제약회사가 의약품 허가를 받기 위해 개발하는 과정에서 안전성과 유효성을 확증하고자 시행하는 연구 절차'라고 정의하고 있다. 쉽게 말하면 의약품이나 의료기기를 인간을 대상으로 적용하는 연구과정인데 ①연구(이것은 연구할 가치가 있는가?) → ②비임상 → ③임상(1,2,3상 : 독극물, 가능성, 일치) →④ 인허가(가능성과 일치의 조작, 착가 여부 검증) → ⑤ 의약품 등 총 5단계의 과정을 밟는다고 보면 이해하기 쉽다.

임상시험동안 실제 생산 규모의 생산계획, 식약청에 품목허가를 받기 위해 필요하고 복잡한 서류준비 등 품질에 관한 중요한 연구가 많이 수행된다. 유효물질 수준에서 5000개에서 1만개의 화합물이 연구개발(R&D)의 파이프라인으로 들어가지만 약 250개의 연구를 거쳐 결국 1개가 승인을 받는다.

이러한 신약개발 과정을 거쳐 환자가 이용할 수 있을 때까지 소요되는 기간과 비용은 대략적으로 10~15년의 기간과 비용은 평균적으로 10억 달러 이상 투입된다.

임상시험에 대한 연구윤리 강화 추세와 주가 조작 시비 논란 등을 감안해 약사법 시행규칙에 정의하는 신약허가를 위한 임상시험 과정을 상세히 소개한다.

① 연구다, 인간 생명에 관련된 어떤 분야에 대해 신약을 개발할 것인지에 대해 목표를 설정 하고 그 목표와 관련된 기존의 연구 자료 등을 확보하고 분석한다.

② 비임상이다. 개발한 신약 후보 물질을 사람에게 사용하기 전에 동물에게 사용해 부작용이나 독성, 효과 등을 알아보는 시험이다. 동물시험을 통해 시험약이 지니는 부작용 및 독성을 검색하는 안전성 평가다. 임상시험(인간 대상)이 시작되기 전에 진행하는 중요한 단계로 평균적으로 비임상 개발 단계에서 약물 발견에 들어가는 5000개의 화합물 중 하나만 승인된다.

시험을 통해 연구하고자 하는 약물이 인간에게 시험되기 이전에 갖춰야 할 정보를 획득한다. 보통 낮은 단계에서 조금씩 더욱 복잡한 생물로 옮겨간다. 영장류에 대한 시험이 사전 시험의 마지막 시험이었으나, 지금은 영장류에 대한 시험은 모두 금지되어 있다.

다만, 영장류 시험을 거치면 임상 전 절차를 매우 효율적으로 진행할 수가 있어 의약품 개발이 시급히 요구되는 경우 제한적으로 영장류 시험이 허용된다. 코로나 백신 일부가 영장류 시험을 거쳤으며, 동물권주의자들의 반대가 거셌으나 허용되었다.

③ 임상 1상이다. “몸에 투약해도 이상이 없다”는 반응을 확인하는 시험이다. 소수의 건강한 인원에게 약물의 최대 투여량을 확인한다. 아주 적은 용량에서 조금씩 늘리며 최대 투여량이 “효과가 있을 것으로 기대되는 용량”을 넘어서면 성공으로 간주한다. 이 단계에서 부작용 색출은 별로 기대되지 않는다. 임상 1상을 통과하지 못한다는 것은 독극물이란 소리나 다름없다. 그래서 의외로 성공률은 60% 가량으로 높다.

③ 임상 2상이다. 좀 더 많은 인원을 대상으로 약물의 효용성을 시험한다. 약물이 “의도한 작용”을 하는지, 의학적으로 “의미가 있는지”를 확인한다. 각양각색의 건강상태를 가진 많은 인원을 투입해 신뢰성을 확보한다. 본격적으로 부정적 요소들이 색출되는 단계로, 부작용이 도사리고 있다. 성공률은 임상 1상에 비해 절반 정도로 줄어든다. 대부분의 약물이 여기에서 퇴짜를 맞는다. 임상 1상에서 발견되지 않은 심각한 부작용이 나와서 퇴출되는 것도 많지만, 약효가 없어서 아웃되는 것이 훨씬 많다.

③ 임상 3상이다. 다수의 인원을 대상으로 약물의 의학적 가치를 시험한다. 희귀 질환인 경우에는 수백 명 정도 환자를 대상으로 시행하지만, 보편적인 질병이나 코로나19 같은 팬데믹급 질병의 경우 최소 수 만 명을 모집하여 진행한다. 임상 2상까지는 일단은 “예상(사전시험)과 실제(임상시험) 간의 괴리”를 보는 것이지만 3상에서는 “예상과 실제가 일치하는지”를 파악할 수 있다. 결국 이 단계에서 안전성과 유효성을 판단하게 된다.

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보통 임상 3상을 1차, 2차 두 번에 걸쳐 하든가, 아니면 2개 이상의 국가에서 시행하여 유의미한 결과를 얻어야 제한적 허가라도 떨어진다. 당국의 심사를 받는 중에도, "인간의 생명을 구할 수도 있는" 물질이기에 해당 약물에 모든 희망을 건 환자를 위해 계속하기도 한다.

임상 1상과 2상을 통과한 약물이 임상 3상을 통과할 확률은 50% 미만이다. 결국 모든 임상 과정을 통과하는 약물은 10% 내외까지 떨어진다. 대규모로 진행되다 보니 전체 신약개발 비용의 70% 이상이 3상 시험에 소요된다.

또한 막상 3상을 통과해도 당국이 허가를 내주지 않아 퇴출되는 경우도 허다하다. 그래서 3상 결과에 따라 제약사의 주가는 사실상 결정된다.

④ 인허가와 의약품 출시다. 이 때부터 사후 관리과정이다. 시장에 풀린 약이 내놓은 자료를 수집하여 약물의 안정성과 유효성을 장기적으로 조사한다. 어찌 보면 여기서 부터가 진정한 시험단계이기도 하다. 이 단계에서 심각한 문제가 발견되어 판매금지가 되고 퇴출되는 경우도 종종 있다. 보통 최소한 2년 정도 시장에서 사고가 안 나면 실질적인 “시험”이 다 끝난 것으로 본다.

◇ 임상시험 성공률과 연구 윤리, 임상 실패 원인


임상 전 과정을 거쳐 성공하는 확률은 10%대에 불과하다. 임상 시험 성공률 관련 가장 최근의 평가인 MIT 슬론 경영 대학원에 따르면 2000년부터 2015년까지 대략 15년에 걸쳐 40만개 이상의 데이터를 분석한 결과, FDA 승인을 얻기 위해 1단계 시험에 진입한 약물이 최종 승인을 받은 약물은 대략 13.8%에 불과했다. 임상 1상에서 2상으로 통과한 약물은 66.4%, 임상 2상에서 3상으로 통과한 약물은 58.3%였다. 임상 3상에서 최종 승인을 획득한 약물은 59.0%였다. 치료 부위에 따라 다른 결과가 나왔다.

전 세계 각양각색의 수십억 인류의 건강을 다루기 때문에 임상시험은 어려울 수밖에 없다. 바이오의약 산업의 강대국인 미국의 유력 전문가들은 임상시험 실패 확률을 줄이기 위해 연구 윤리의 강화와 다양하고 전문적 노력을 통해 더 진전된 결과를 도출할 수 있다는 입장이다.

미국이나 유럽은 연구윤리를 지속적으로 강조해 왔다. 연구 윤리에 대해 양심에 맡기지 않고 이성적 접근을 시도했다. 연구윤리를 “수용 가능한 행동과 용납할 수 없는 행동을 구별하는 행위에 대한 규범”이라고 정의를 내리고 그 철칙을 준수할 것을 의무화하고 위반할 경우 철두철미하게 강제적 조치를 내렸다.

미국과 유럽 지성인들은 연구에서 윤리적 규범을 준수해야 하는 이유에 대해 명확히 한다.

첫째, 데이터 조작, 위조 또는 허위 진술에 대한 금지는 진실을 촉진하고 오류를 최소화하며 둘째, 다른 분야와 기관에서 협력과 조정 과정을 통해 신뢰, 책임, 상호 존중, 공정성과 같은 필수적 가치를 촉진함으로써 저자, 저작권 및 특허 정책, 데이터 공유 정책 및 기밀 유지 규칙과 같은 연구의 많은 윤리적 가치를 존중하도록 하고 셋째, 공공 자금 조달 및 집행에 있어 대중에게 책임을 질 수 있도록 하는데 도움이 되며 넷째, 연구에 대한 대중 지지를 구축하는데도 도움이 되어 연구 자금을 지원할 가능성을 더 높인다는 점과 끝으로, 도덕적, 사회적 가치를 촉진한다며 규범 준수를 강조한다.

특히, 연구 윤리를 준수하지 않으면 임상 시험에서 데이터를 조작해 환자를 해치거나 죽일 수 있으며 생물학적 안전과 관련된 규정 및 지침을 준수하지 않을 경우 연구원 본인의 건강과 안전까지 위태롭게 할 수 있다는 점을 거듭 강조하고 있다.

다음은 임상 시험 실패 원인에 대해서다. 많은 시간, 자금 투입 등에도 불구하고 임상 시험은 실패할 가능성이 높다.

실패의 원인은 대개 인간에 적용 가능한 동물 모형의 부족과 질병 또는 시험 조건 관련 축적된 지식의 부족에다 동물과 인간, 건강한 사람과 환자 사이, 그리고 통계 집단 대표성 부족에서 기인한다.

또한, 이러한 생물학적 고려 사항 외에도 부적절한 연구 설계, 부적절한 용량 선택, 최적이 아닌 평가 일정, 부적절한 데이터를 분석하는 방법 등도 작용한다. 자금 부족과 자료 해석 왜곡이나 편향적 해석과 오류 등이 연구 종사자나 기업 운영자를 항상 유혹하고 있다.
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◇ 임상 3상의 실패 원인과 실패를 줄이는 방법


전 세계 바이오 제약 회사들은 새로운 치료법을 개발하기 위해 노력하지만 약물 개발에서 획기적인 과학적 아이디어가 기적의 치료법으로 변환되지는 않는다. 신약 개발 효율성과 성공을 높이기 위한 수많은 과학적, 기술 및 운영 발전에도 불구하고 상당수의 임상 시험은 여전히 새롭고 효과적이며 안전한 의약품을 생산하지 못하고 있다.

유럽 제약 의학 센터(ECPM)는 2014년 9월에 “임상 시험이 실패하는 이유” 제하의 세미나를 통해 대략 6가지 원인을 정리한 바 있다.

첫째, 목표에 맞는 연구 대상자를 제대로 찾기가 어렵다. 치료 옵션을 찾기 위한 임상 연구를 위해서는 시험 요건을 충족하는 환자가 있어야 하는데 이러한 대상자가 잘 나타나지 않는다. 특정 신약 개발에 필요한 대상자가 15만 명에 달하는 경우도 흔히 있다.

둘째, 비용이다. 천문학적 비용을 투입해도 성공하는 사례가 줄어들자 관련 연구 인력 퇴출과 R&D 지출의 자제 등 연구 진행을 제약하는 요인으로 작용했다.

셋째, 생물학적 효험을 확인하는 과정의 어려움이다. 수많은 경우의 수가 발생하는 프로세서 단계마다 최적의 시험 방법을 찾고 적용하기에는 시스템을 표준화하는 것이 여전히 난제이다.

넷째, 각종 기계장치의 이해 부족 때문에 실패한다. 표적을 특정화하고 약물에 노출하는 과정에서 각종 기계장치를 작동하는 과정에 여전히 시행착오가 나오고 있다.

다섯째, 시험 설계의 결함이다. 방대한 데이터를 제대로 찾고 관계를 설정하고 이를 시험하는 설계를 한 치의 빈틈도 없이 설계하는 것은 연구 참여 개인은 물론 팀과 위원회 모두에게 큰 부담으로 작용한다. 매 시험 단계마다 나오는 각종 무수한 자료를 체계적으로 재정비하기는 여전히 참여자들의 노력만으로는 부족한 부분이 많다.

여섯째, 규제기관에 제출된 정보가 안전성과 효능에 대해 결정하기까지 부족한 부분이 많다. 미국의 경우도 임상 3상을 통과한 신약 후보군들이 FDA에서 처음에 통과하지 못하는 경우가 50% 이상이다. 부족하고 미진한 부분을 보충한 이후 다시 제출해 승인이 나는 경우가 50% 정도다.

그렇다면 임상 시험의 실패를 최소화하는 방법은 무엇일까? 임상 시험 실패를 초래하는 많은 문제는 임상 개발의 모든 단계에서 발생할 수 있다. 따라서 오류 방지를 위해 조기에 조치를 취하는 것이 중요하다.

성공적인 임상 시험을 위해서는 매 단계마다 적절한 임상 시험을 설계함으로써 실수를 최소화하는 게 중요하다. 처음부터 연구 설계가 적절하고 최적화되었는지 확인하는 것이다.

임상 각 단계마다 설정된 목표에 의거해 제대로 맞춰져 있는지를 계속해서 질문해야 한다.

특히 각 단계별 모델링 및 시뮬레이션을 활용하여 임상 시험 및 전반적인 약물 개발 결정을 공유하고 유관기관에도 알려야 한다. 승인 기관에서 정한 각종 평가 기준을 엄밀히 적용해서 시험 단계마다 최대한 완벽한 일치를 구해가는 작업이 필요하다.

임상 시험은 막대한 시간과 돈이 투자되는 어려운 작업이기에 실패하는 이유와 실패를 방지 할 수 있는 방법을 이해하는 것이야말로 약물을 더 빨리 시장에 출시하는 선결과제다.

◇ 한국 바이오의약 산업 규모와 성장 가능성


정부의 3대 신산업(시스템반도체, 바이오헬스, 미래자동차) 중 하나인 바이오산업은 선진국에 비해 규모가 대단히 영세하다. OECD 국가들에 비해 아직 경쟁력이 뒤처진다.

2018년 OECD 22개국 중 한국 바이오산업의 매출액과 영업이익은 각각 9위와 15위로 중하위수준이다. 기업 1개사당 매출액과 영업이익은 각각 17위와 19위로 역시 최하위권이다. 특히 기업의 수익성 지표인 매출액과 영업이익률은 20위에 그쳤다.

그동안 한국 바이오의약 산업은 세계 최초 줄기세포치료제(파미셀), 세계 최초 항체바이오시밀러(셀트리온), 보톡스 기술 수출(메디톡스), 세계 최대 규모(18만 리터) 바이오의약품 위탁생산 공장 완공(삼성바이오로직스), 당뇨 및 당뇨비만 관련 총 6조 원대 규모 기술수출(한미약품) 등 많은 성과를 기록했다.

우리 사회의 초고령화와 지구 온난화에 따른 각종 새로운 질병의 등장은 바이오의약 산업의 미래가 아주 밝다는 전망을 준다. 통계청 자료 등에 따르면 한국의 바이오기업 수는 348개로 미국(480개)에 이어 2위이며, OECD 평균인 118개보다 약 3배 많다. 국내 바이오기업 매출액 총합은 38조1000억 원으로 글로벌 10위인 미국 애브비(AbbVie) 1개사 매출(37조9000억 원)과 비슷하다. 인수합병도 부진해 2018년 국내 제약분야 인수합병은 약 20억 달러로 미국(1057억 달러)의 1.9% 수준이다.

코로나19 발생 당시인 지난 2020년 6월 한때 의약바이오 기업에 대한 관심 폭발로 시총 200대 기업 5곳 가운데 1곳이 의약바이오 기업이었다. 2021년 3월 현재 상황 변화로 코스피에서 삼성바이오로직스와 셀트리온이 10위 안에, 코스닥에서는 셀트리온 계열 2개와 씨젠 등 3개 기업이 시총 10위 안에 자리 잡고 있다.


박정한 글로벌이코노믹 기자